遗传性血管性水肿的原因、症状、诊断治疗介绍

遗传性血管性水肿（hereditaryangioedema，HAE）是一种常染色体显性遗传疾病，以发作性、自限性、局限性全身皮肤黏膜下非凹陷性水肿为特征的原发性补体缺陷病。

本病可发生于任何年龄，但大多起病于30岁以前，常伴腹痛、恶心呕吐、血清中C1酯酶抑制物（C1INH）降低等表现，常有家族史。

遗传性血管性水肿的分类

C1抑制剂缺乏症分为三种类型：

I型遗传性血管性水肿

I型HAE主要是由于血液中蛋白质（C1酯酶抑制剂）的缺乏引起的，这些蛋白质通常会抑制补体系统的激活。由此产生的对该系统的过度刺激会导致炎症性过敏毒素的产生，从而影响血管系统和身体组织之间的体液流动。这种缺陷是造成大约80-85%的病例的原因。

II型遗传性血管性水肿

II型HAE是这种疾病一种不太常见的形式，占病例的15-20%。在这种类型中，产生的非典型C1抑制剂蛋白不太能够抑制补体系统的激活，与HAE-I型一样，这会导致该系统的过度刺激。

III型遗传性血管性水肿

III型HAE很少见，与I型和II型不同，这种形式似乎与C1抑制剂缺乏症无关。这种类型主要影响女性，并且似乎受到与雌激素接触以及激素替代疗法（例如口服避孕药）的影响。其发病机制被认为是激肽原酶活性增加，导致缓激肽水平升高。

其他III型HAE患者的基因F12发生改变，该基因编码一种参与血液凝固的蛋白质。一些III型HAE患者的F12基因发生突变，该基因会产生一种与凝血有关的蛋白质。

遗传性血管性水肿原因

I型和II型遗传性血管性水肿由SERPING1基因的突变导致。SERPING1基因提供了制造C1抑制蛋白的指令，这对于控制炎症很重要。

C1抑制剂阻断某些促进炎症的蛋白质的活性，导致I型遗传性血管性水肿的突变，导致血液中C1抑制剂水平降低，导致II型的突变，导致产生功能异常的C1抑制剂。

如果没有适当水平的功能性C1抑制剂，就会产生过量的称为缓激肽的蛋白质片段（肽），缓激肽通过增加液体通过血管壁渗入身体组织来促进炎症，身体组织中过多的体液积聚会导致I型和II型遗传性血管性水肿个体出现肿胀。

F12基因的突变与某些III型遗传性血管性水肿病例有关，该基因提供了制造称为凝血因子XII的蛋白质的指令。除了在血液凝固中发挥关键作用外，XII因子还是炎症的重要刺激物，并参与缓激肽的产生。

F12基因中的某些突变导致产生具有增加活性的因子XII，产生了更多的缓激肽，血管壁变得更加渗漏，这导致III型遗传性血管性水肿患者出现肿胀。

其他III型遗传性血管性水肿病例的原因尚不清楚。在这些情况下，一个或多个尚未确定的基因中的突变可能是导致疾病的原因。

体征及症状表现

患遗传性血管性水肿的人症状严重程度、部位和持续时间各不相同，通常涉及四肢、面部、胃肠道和呼吸道，有反复肿胀表现。水肿一般为非可凹性水肿，即以手指按压时不可凹陷。

涉及呼吸系统和胃肠道系统的肿胀会导致严重的风险和痛苦。呼吸结构受累，例如喉咙或喉部，会导致呼吸困难和危及生命的气道阻塞；涉及胃肠道的发作会导致许多并发症，包括呕吐、痉挛性腹痛、腹泻和脱水。

大约三分之一患有这种疾病的人在发作期间会出现称为边缘红斑的非瘙痒皮疹；还有一些患者的患部会四处游走，此类发作是以肢体为中心。例如：如果患者的手肿胀，会有一般的肿胀发作，然后转移到邻近肢体或转移到另一只手。

流行病学

▸在全球范围内，患病率约为1/5000~1/10000。

▸通常家族中有遗传性血管性水肿患者的人群，或C-INH基因突变，血管生成素-1基因（ANGPTI）突变，纤溶酶原基因（PLG）等基因突变人群更容易患上该病。

▸该病具有遗传性，不具传染性

遗传

遗传性血管性水肿属于常染色体显性遗传，遗传疾病由两种基因决定，一种来自父亲，一种来自母亲。

当疾病的出现只需要一个异常基因的单个拷贝时，就会发生显性遗传疾病。异常基因可以遗传自父母中的任何一方，也可以是受影响个体中自发的新突变（基因改变）的结果。

无论孩子的性别如何，每次怀孕将异常基因从受影响的父母传给后代的风险为50%。

I型遗传性血管性水肿的症状是由于缺乏一种称为补体成分C1酯酶抑制剂的蛋白质所致。II型遗传性血管性水肿是一种更罕见的疾病形式，可能是由于异常的C1酯酶蛋白功能不正常而发生的。

导致遗传性血管性水肿的基因位于11号染色体的长臂（11q12-q13.1），存在于人类细胞核中的染色体携带着每个人的遗传信息。

人类染色体对的编号从1到22，另外还有第23对性染色体，包括男性的一条X和一条Y染色体以及女性的两条X染色体。每条染色体都有一个短臂，称为“p”，一个长臂称为“q”。

染色体进一步细分为许多带编号的条带，例如，“染色体11q12-q13.1”是指11号染色体长臂上的12-13.1条带，带编号的条带指定了每条染色体上存在的数千个基因的位置。

诊断遗传性血管性水肿^[1]

1.家族史

HAE是常染色体显性遗传，因此家族史对HAE的诊断非常重要，但有近25%的患者因自发突变所致，因此这部分患者没有HAE家族史却不可忽视。

2.典型的临床表现

反复发作性的皮肤和黏膜水肿，且抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。

3.C1酯酶抑制物及补体检查

1型HAE患者，血清补体C4C1-INH浓度和功能均低下；2型患者，血清补体C4和C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常或稍增高。HAE-nC1-INH型患者血清C4水平，C1-INH浓度和功能均正常。以上补体检查均需重复1次。

4.基因检测

对于HAE-nC1-INH患者，需要进行相关基因（HAE-FXII、ANGPTI、PLG）的检测，以明确诊断。

对于1岁以下婴幼儿，C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE的诊断，需在满1岁后重复检查。

遗传性血管性水肿需区别于其他疾病

HAE主要与获得性血管水肿（acquired-angioedema，AAE）相鉴别。

1.C1-INH低下的AAE

临床表现和HAE1/2型相似，但没有HAE家族史，并且常发生于40岁后，主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病。实验室检查C1-INH抗原水平和功能均低于正常，但多数情况下C1q水平低于正常。如果检测到肿瘤或C1-INH自身抗体，则强烈支持AAE的诊断。

2.C1-INH正常的AAE

血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿:此类水肿多发生在面部、口唇和舌部，较少累及胃肠道和四肢。这类患者有明确的ACEIs用药史。实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常。

3.过敏所致水肿

多伴有风团疹，且有明确过敏史，实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常，而且抗组胺药和糖皮质激素多有效。

治疗^[1]

遗传性血管性水肿治疗包括急性治疗、对症治疗和预防性治疗，患者可能因呼吸道水肿引发窒息危及生命，因此及时对遗传性血管性水肿采取治疗措施尤为重要。

急性治疗

1.C1-INH替代疗法

包括血源性C1-INH（pd-C1-INH）和重组人C1-INH（rhC1-INH）。

2.缓激肽抑制剂

缓激肽抑制剂包括激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽和缓激肽受体拮抗剂艾替班特。二者通过抑制缓激肽的产生及抑制其与受体的结合来抑制缓激肽的作用，抑制水肿的发生。

3.冻干新鲜血浆

缺乏以上药物时，可选择输入血浆。水肿急性发作后，给予2～3U新鲜血浆，约30min到数小时后，水肿逐渐消退，不良反应主要为输血反应。

对症治疗

当出现气道阻塞的报警症状，如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停时，应密切观察，必要时行气管切开或环状软骨切开术，挽救生命。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕

吐、腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克需给予解痉镇痛药，止吐药，并积极补液。

预防治疗

1.短期预防

短期预防主要是针对某些可能诱发急性水肿的诱因所采取的措施，诱发因素包括手术、口腔操作、有创检查，或者有预知的情绪应激及过度疲劳。

在诱因出现前5天，可使用达那唑，持续使用直至诱发因素终止后2天。

在国外有使用pd-C1-INH进行短期预防的情况。

2.长期预防

对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防，目的是减少HAE对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。

达那唑：应用最为广泛，该药起始剂量可视患者情况给予400～600mg/d，后逐渐减量至最小有效剂量维持。不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。禁忌证为妊娠、哺乳期妇女，儿童，前列腺癌患者。建议服用达那唑的患者每个月复查一次肝脏功能。

抗纤溶制剂：由于其安全性高于达那唑，目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期治疗的一线用药，但疗效不确切。不良反应有肌痛、眩晕、直立性低血压、血栓形成。

C1酯酶抑制剂：已获得FDA批准用于青少年及成人HAE患者的预防性治疗。2018年8月美国FDA批准了全人源单克隆抗体Lanadelumab抑制血浆激肽释放酶，用于12岁以上患者的长期预防，为HAE的预防提供了新选择。

参考资料：

[1]中华临床免疫和变态反应杂志 2019年2月第13卷第1期 Chin J Allergy Clin Immunol，February 2019，Vol．13．No 1

推荐阅读：